Projekte Projects

Teilvorhaben 1

Ziel

Teilprojekt CHA (ASC)

In diesem Projekt werden multidimensionale Charakterisierungen von Pilz-spezifischen T-Zellen aus verschiedenen Patientengruppen durchgeführt. Das Ziel ist, Patientenspezifische T-Zell-Profile zu erstellen, die mit klinischen Patientenprofilen korreliert werden und in Kooperation mit den Projektpartnern für diagnostische oder therapeutische Anwendungen entwickelt werden.


Teilprojekt CHA (CS)

In diesem Projekt steht die klinische Charakterisierung von Patienten mit Pilz-assoziierten Lungenpathologien im Vordergrund. Wir untersuchen zum einen Patienten mit Mukoviszidose, bei denen verschiedene Pilz-assoziierte Pathologien gut dokumentiert sind und für die bereits Vorarbeiten vorhanden sind. Patienten mit Mukoviszidose stellen eine klar definierte und mit einem zertifizierten Patientenregistersystem erfasste Patientengruppe dar. Pilzinfektionen spielen aber auch bei Patienten mit Asthma bronchiale, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Primärer Ziliendyskinesie und Immundefekten eine bisher aber eher schlecht definierte Rolle. Innerhalb dieser Gruppe von Nicht-CF Patienten sind insbesondere Patienten, die Bronchiektasen (NCFBE) ausbilden, von Pilzinfektionen/-besiedelung der Lunge betroffen. Die Bedeutung der Kolonisation und Infektion mit Pilzen in den untersuchten Patientengruppen ist nur für die Allergisch bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) klar bewiesen (Nikolaizik et al. 1995, Kosmidis et al. 2015, Stevens et al. 2003). Die Patienten aus dem zertifizierten (Zertifikatplus) Mukoviszidosezentrum (Christiane Herzog-Zentrum der Charité-Universitätsmedizin Berlin), d.h. Patienten mit CF und NCFBE, werden prospektiv evaluiert und stellen sich im Rahmen ihrer Routinevorstellung mindestens 4x jährlich vor. Patientenmaterial (Blut und Sputum) wird prospektiv im Rahmen von Routinevorstellungen und bei akuten Infektionen gewonnen werden, um für TV1 Material für die Bestimmung der antigenspezifischen T-Zellen zur Verfügung zu stellen. Zusätzlich werden die klinischen Daten prospektiv dokumentiert und analysiert. Diese Datenanalyse wird in die Gesamtanalyse des TV5 einfließen.


Teilprojekt CHA (TH)

In diesem Projekt werden bioinformatische Arbeiten und statistische Analysen durchgeführt. Diese umfassen die strukturierte und einheitliche Zusammenführung von klinischen und zum Teil auch experimentellen Daten in einem online Datenbanksystem, die Analyse von multiparametrischen Zytometrie-Daten mit dem immunoClust Algorithmus und die Untersuchung auf Unterschiede und Korrelationen zwischen klinischen sowie molekularen Merkmalen.



Verbundpartner

Charité-Universitätsmedizin Berlin

Ansprechpartner
Alexander Scheffold

Charité - Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. rer. nat. Alexander Scheffold

  • Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie
    und klinische Immunologie CCM
    Zelluläre Immunologie
    Gebäude: Virchowweg 11
    (5. Ebene - Raum 033)
    Department of Rheumatology
    and clinical Immunology CCM
    Cellular Immunology
    Building: Virchowweg 11
    (5th floor - Room 033)
    Charitéplatz 1
    10117 Berlin
  • +49(0) 30 450 513 450
    +49(0) 30 450 513 233
  • +49(0) 30 450 7 523 450
  • alexander.scheffold@charite.de
  • Webseite Webside
 
Carsten Schwarz

Charité - Universitätsmedizin Berlin

Dr. med. Carsten Schwarz

  • Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt
    Pneumologie und Immunologie
    Sektion Cystische Fibrose (Mukoviszidose)
    Endoskopie
    Gebäude: Mittelallee 4
    Department of Paediatrics, Division of
    Pneumology and Immunology
    Section cystic fibroris (Mucoviscidosis)
    Endoscopy
    Building: Mittelallee 4
    Augustenburger Platz 1
    13353 Berlin
  • +49(0) 30 450 566 552
  • +49(0) 30 450 566 951
  • carsten.schwarz@charite.de
  • Webseite Webside
 
Thomas Häupl

Charité - Universitätsmedizin Berlin

PD Dr. med. habil. Thomas Häupl

  • Freie Universität und Humboldt Universität Berlin
    CharitéCentrum 12 für Innere Medizin und Dermatologie
    Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie CCM
    Forschungslabor - AG Häupl / AG Bioinformatik
    Gebäude: Virchowweg 11 (5. Ebene - Raum 036)
    Free University and Humboldt University of Berlin
    CharitéCentrum 12 for Internal Medicine and Dermatology
    Medical Clinic with focus on Rheumatology and clinical Immunology CCM
    Research Laboratory WG Häupl / WG Bioinformatics
    Building: Virchowweg 11 (5th floor - Room 036)
    Charitéplatz 1
    10117 Berlin
  • +49(0) 30 450 513 291
  • +49(0) 30 450 7 513 291
  • thomas.haeupl@charite.de
  • Webseite Webside

Teilvorhaben 2

Ziel

Der Beitrag dieses Teilvorhabens besteht aus 4 Teilen:

  • Engineering von Aspergillus-spezifischen T-Zellen: genetische Modifikation von Th1-Zellen, regulatorischen T-Zellen und anderen T-Zell-Subpopulationen mit einem synthetischen chimären Antigenrezeptor (CAR), der über eine Dectin-1 Bindedomäne an β-Glucan bindet.
  • Evaluierung der anti-Aspergillus-Reaktivität von Dectin-1-CAR T-Zellen in vitro und in einem Mausmodell der invasiven Aspergillose: durch ‚advanced in vivo imaging‘ soll in der Maus die Rolle verschiedener Aspergillus-spezifischer T-Zell-Subpopulationen (mit und ohne genetische Manipulation) bei der Infektionskontrolle definiert werden.
  • Generierung von Aspergillus-spezifischen Dectin-1-CAR T-Zellen unter GMP-Bedingungen (Kooperation mit der Firma Miltenyi Biotec, TV6), um für den klinischen Einsatz schnell und mit gleichbleibend hoher Qualität ein therapeutisches Zellprodukt generieren zu können.
  • Gewinnung von Untersuchungsmaterial von Patienten mit invasiver Aspergillose, die diesem Teil- und dem Gesamtvorhaben zur Verfügung stehen (peripheres Blut, bronchoalveoläre Lavage, ggf. Gewebebiopsien).


Verbundpartner

Universitätsklinikum Würzburg, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Zentrum Innere Medizin

Ansprechpartner
Hermann Einsele

Universitätsklinikum Würzburg University Hospital of Würzburg

Prof. Dr. med. Hermann Einsele

  • Medizinische Klinik und Poliklinik II
    Oberdürrbacher Straße 6
    Haus A3
    Department of Medicine II
    Oberdürrbacher Straße 6
    House A3
    97080 Würzburg
  • +49(0) 931 201 400 01
  • +49(0) 931 201 6 400 01
  • einsele_h@ukw.de
  • Webseite Webside

Teilvorhaben 3

Ziel

In diesem Teilvorhaben (TV3) werden proteomische und biochemische Methoden verwendet, um Proteinantigene des Schimmelpilzes Aspergillus fumigatus aufzuspüren, die sich für eine differentielle Diagnostik von A. fumigatus Immunpathologien (invasive Mykose, Aspergillom, Allergische Bronchopulmonare Aspergillose, exogen allergische Alveolitis) in verschiedenen Patientengruppen eignen (Immunsuppression, Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Nicht-CF Bronchiektasen). Gleichzeitig sollen im human-relevanten Großtiermodell „Schwein“ immunogene Proteine des Spulwurmes Ascaris sp. aufgespürt werden. Zu diesem Zweck werden Proteinfraktionen der Erreger (A. fumigatus und Ascaris spec.) mit Hilfe des neu entwickelten Verfahrens Antigen-reactive T cell enrichment (ARTE) auf T-Zell-Immunreaktivität getestet. Des Weiteren dienen serologische Proteomanalysen (SERPA) zur Identifizierung von Proteinantigenen, die eine Antikörperantwort hervorrufen (IgG, IgE). Ausgewählte Erregerproteine werden rekombinant in bakteriellen oder pilzlichen Expressionssystemen (Escherichia coli, Pichia pastoris) zur weiteren Charakterisierung hergestellt.


Verbundpartner

Friedrich Schiller Universität Jena /
Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie–Hans-Knöll-Institut

Ansprechpartner
Axel Brakhage

Friedrich Schiller Universität Jena /
Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung
und Infektionsbiologie - Hans-Knöll-Institute (HKI)
Friedrich Schiller University Jena /
Leibniz Institute for Natural Product Research
and Infection Biology - Hans-Knöll-Institute (HKI)

Prof. Dr. Axel Brakhage

Teilvorhaben 4

Ziel

Das Ziel dieses Teilvorhabens ist es, die Aspergillus fumigatus-Infektion im humanrelevanten Großtiermodell Schwein zu untersuchen. Hierbei werden im Schwein die Aspergillus-spezifischen T-Zellen in Blut und Geweben untersucht sowie die Wechselwirkung mit Allergie-assoziierten Lungenpathologien durch Komorbiditäten analysiert.


Verbundpartner

Freie Universität Berlin

Ansprechpartner
Susanne Hartmann

Freie Universität Berlin Free University of Berlin

Univ. Prof. Dr. rer. nat. Susanne Hartmann

  • Fachbereich Veterinärmedizin
    Institut für Immunologie (WE06)
    im Zentrum für Infektionsmedizin
    (Robert-von-Ostertag-Haus)
    Robert-von-Ostertag-Straße 7-13 (Haus 35 - Raum 265)
    Department of Veterinary Medicine
    Institute of Immunology (WE06)
    at the Center for Infection Medicine
    (Robert von Ostertag-House)
    Robert-von-Ostertag-Straße 7-13 (House 35 - Room 265)
    14163 Berlin
  • +49(0) 30 838 518 24
  • +49(0) 30 838 451 824
  • susanne.hartmann@fu-berlin.de
  • Webseite Webside

Teilvorhaben 5

Ziel

In diesem Teilvorhaben liegt der Schwerpunkt auf der Auswertung von Daten des deutschen Mukoviszidose Patientenregisters sowie auf den Informations- und Kommunikationsstrategien in Bezug auf das Gesamtprojekt und im speziellen der Teilvorhaben TV5 in Verbindung mit TV1 (Teilprojekt CHA (CS)). Gezielte Registerabfragen sollen hierbei Aufschluss über bestimmte Risikostratifizierungen im Zusammenhang mit dem im Gesamtprojekt genannten Pilzinfektionen und dem Risiko Pilze zu akquirieren geben. Spezifische Risikofaktoren sollen ermöglichen, primär-präventive Maßnahmen zu etablieren, Pilz-spezifische Tests als sekundär-präventive Maßnahmen einzusetzen, um so einen Patientenschutz und eine Früherkennung zu ermöglichen. Daraus würde eine Verbesserung der Patientenversorgung resultieren. Des Weiteren wird mit hoher Wahrscheinlichkeit erwartet, dass die Ergebnisse auf andere, weitaus häufigere Krankheitsentitäten ausgeweitet werden können und so für sogenannte Volkskrankheiten (z.B. Asthma bronchiale) einen präventiven Ansatz bieten und in dem beschriebenen Forschungsbereich umgesetzt werden könnten. Im letzten Schritt des Teilvorhabens wird die Verbreitung der Ergebnisse über die bereits bestehenden internationalen Vernetzungen (ECFS, CFF, ERS, ATS, etc.) in europäische und nordamerikanische Staaten umgesetzt.


Verbundpartner

Mukoviszidose Institut gGmbH

Ansprechpartner
Uta Düesberg

Mukoviszidose Institut gGmbH Mukoviszidose Institut gGmbH

Dr. Uta Düesberg

Teilvorhaben 6

Ziel

In diesem Teilvorhaben ist geplant, gemeinsam mit den anderen Teilprojekten neue Reagenzien und Verfahren zu identifizieren und anschließend in Prototypen zu überführen, die eine breitere Testung im Routinelabor ermöglichen. Im TV6 sollen so geeignete Reagenzien (Antikörper, T-Zell-Aktivierungsreagenzien, Antigene) und Assays (Antigen-reactive T cell enrichment (ARTE) Mensch und Schwein, Pilz-spezifische T-Zell-Transplantate) identifiziert so weit entwickelt und getestet werden, dass eine spätere Produktentwicklung möglich wird. Neben der technologischen Entwicklung sollen innerhalb des Projektes IP-relevante Entdeckungen früh identifiziert und gemeinsam mit den Projektpartnern gesichert werden.


Verbundpartner

Miltenyi Biotec GmbH

Ansprechpartner
Mario Assenmacher

Miltenyi Biotec GmbH

Dr. Mario Assenmacher